摘要：分子診斷是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要組成部分，已成為體外診斷行業(yè)的主要增長(zhǎng)動(dòng)力。近年來，盡管我國(guó)的分子診斷市場(chǎng)規(guī)模較小，但增長(zhǎng)迅速。本研究通過文獻(xiàn)研究、專家研討、實(shí)地考察等方式，對(duì)我國(guó)的分子診斷行業(yè)進(jìn)行市場(chǎng)分析，研究我國(guó)分子診斷行業(yè)的現(xiàn)狀及特點(diǎn)，理清該產(chǎn)業(yè)在創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化及相關(guān)政策法規(guī)上面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，提出克服現(xiàn)有管理體制制約的對(duì)策建議，對(duì)推動(dòng)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展具有重要的意義。

一、分子診斷產(chǎn)業(yè)及其發(fā)展戰(zhàn)略研究的意義

（一）分子診斷技術(shù)介紹

1999年11月，美國(guó)研究病理學(xué)學(xué)會(huì)（ASIP）和分子病理學(xué)會(huì)（AMP）聯(lián)合創(chuàng)刊出版了《TheJournalofMolecularDiagnostics》，標(biāo)志著分子診斷學(xué)時(shí)代的到來[1]。

分子診斷學(xué)是以分子生物學(xué)理論為基礎(chǔ)，利用分子生物學(xué)的技術(shù)和方法來研究人體內(nèi)源性或外源性生物大分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的變化，為疾病的預(yù)防、診斷、治療提供信息和依據(jù)[1]。回顧分子診斷學(xué)近20年的發(fā)展歷程，可以分為以下3個(gè)階段。

（1）利用核酸分子雜交技術(shù)對(duì)遺傳病進(jìn)行基因診斷。

（2）聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)的產(chǎn)生推動(dòng)了分子診斷技術(shù)的快速發(fā)展，特別是實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)的普及和應(yīng)用。

（3）誕生了一批以生物芯片技術(shù)為代表的高通量檢測(cè)技術(shù)。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)的檢測(cè)方法瓶頸，具有樣品處理能力強(qiáng)、通量高、集成度高、可自動(dòng)化等特點(diǎn)，成為分子診斷技術(shù)領(lǐng)域的新生力量[1]。生物芯片技術(shù)包括微陣列芯片和微流控芯片，分析對(duì)象可以是基因、蛋白，也可以是細(xì)胞、組織等，具有廣闊的應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值。

目前，脫氧核糖核酸（DNA）分子雜交、PCR技術(shù)仍是分子診斷領(lǐng)域的常用方法，但對(duì)基因進(jìn)行陣列雜交分析的基因芯片和采用微流控芯片的二代測(cè)序等技術(shù)正在迅猛崛起，引人關(guān)注。

（二）分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略研究意義

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正經(jīng)歷著從標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)向個(gè)體化醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變。個(gè)體化醫(yī)學(xué)是一種新興的醫(yī)學(xué)模式，主要從基因?qū)用鎸?duì)疾病進(jìn)行預(yù)警、診斷、預(yù)后評(píng)估和用藥指導(dǎo)，以達(dá)到準(zhǔn)確診斷和有效治療的目的。分子診斷是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要組成部分，分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，正在使國(guó)人從注重疾病診治向注重生命全過程的健康監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移：重預(yù)防、治未病，提高我國(guó)整體人口的健康水平，意義深遠(yuǎn)。2015年，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)的奧巴馬先生在國(guó)情咨文中宣布啟動(dòng)2.15億美元的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為全球關(guān)注和熱議的焦點(diǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心思想是充分考慮個(gè)體在基因、環(huán)境和生活方式上的差異，提高疾病防治的有效性，而分子診斷是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐中不可或缺的一個(gè)重要手段。

根據(jù)應(yīng)用成熟度和市場(chǎng)接受度而言，分子診斷的應(yīng)用領(lǐng)域主要包括：①感染性疾病及耐藥的快速、靈敏診斷（包括血液篩查）；②應(yīng)用于生殖健康的遺傳病檢測(cè)（包括染色體病檢測(cè)）；③腫瘤的早期診斷、分子分型及靶向治療；④藥物基因組學(xué)。

二、分子診斷產(chǎn)業(yè)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

（一）全球分子診斷市場(chǎng)發(fā)展迅速

體外診斷（IVD）是指運(yùn)用醫(yī)療儀器和試劑等來檢測(cè)人體的血液、尿液、糞便、組織和其他體液等標(biāo)本，以達(dá)到檢測(cè)疾病、感染等情況的目的。美國(guó)聯(lián)合市場(chǎng)研究（AMR）機(jī)構(gòu)關(guān)于體外診斷的報(bào)告指出，全球體外診斷市場(chǎng)在2013年的價(jià)值為533億美元，預(yù)計(jì)2018年可達(dá)到588億美元，2020年可達(dá)到747億美元[2]。美國(guó)是全球體外診斷的創(chuàng)新中心和最大的需求市場(chǎng)，每年仍保持3%~5%的年度復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR），2020年將達(dá)到301億美元。亞洲則具有最快的增長(zhǎng)速度，CAGR可達(dá)7.49%[2]。

在體外診斷行業(yè)眾多的細(xì)分市場(chǎng)中，分子診斷的表現(xiàn)最為突出，被認(rèn)為是體外診斷行業(yè)的主要增長(zhǎng)動(dòng)力。分子診斷占體外診斷的比例已經(jīng)從1995年的2%增長(zhǎng)到了2012年的11%。1995年，全球從事分子診斷產(chǎn)品的公司僅有100家，隨著分子診斷市場(chǎng)的迅速發(fā)展，這一數(shù)字已增加至2010年的500多家[3]。較為知名的公司包括技術(shù)提供商熱電公司(ThermoElectronCorporation)現(xiàn)為賽默飛世爾科技公司(ThermoFisherScientifi、安捷倫科技有限公司、Illumina公司等；美國(guó)通用電氣公司（GE）、德國(guó)西門子股份公司等；藥品生產(chǎn)商羅氏公司、拜耳集團(tuán)、雅培制藥有限公司等，市場(chǎng)集中度均較高。

（二）中國(guó)分子診斷發(fā)展速度高于全球，市場(chǎng)前景廣闊

中國(guó)的分子診斷技術(shù)在20世紀(jì)六七十年代開始萌芽，80年代出現(xiàn)基于核酸探針的放射性核素標(biāo)記、點(diǎn)雜交、Southern印跡雜交和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性連鎖分析等各種技術(shù)，90年代隨著PCR技術(shù)的推廣和應(yīng)用，分子診斷技術(shù)在中國(guó)得到了較快發(fā)展，開始進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)室。

2013年，全球的體外診斷市場(chǎng)規(guī)模達(dá)533億美元，而中國(guó)的體外診斷市場(chǎng)規(guī)模大約為200億元人民幣[4]。在體外診斷行業(yè)的各個(gè)子行業(yè)中，生化診斷技術(shù)已經(jīng)成熟，國(guó)產(chǎn)替代基本完成，年增長(zhǎng)率在10%以下；最先進(jìn)的免疫診斷技術(shù)在化學(xué)發(fā)光等領(lǐng)域，行業(yè)增長(zhǎng)率在15%~20%；即時(shí)檢驗(yàn)（POCT）因其方便、快捷、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，增長(zhǎng)率達(dá)到24%左右；而分子診斷目前處于成長(zhǎng)期，成為IVD行業(yè)增長(zhǎng)最快的細(xì)分子行業(yè)，年增長(zhǎng)率高達(dá)約30%，如圖1所示[5],是全球年均增長(zhǎng)速度的2倍。盡管我國(guó)的分子診斷市場(chǎng)規(guī)模較小，但增長(zhǎng)迅速，市場(chǎng)規(guī)模從2010年的16.5億元增長(zhǎng)至2014年的約45.9億元，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)29.1%，占IVD市場(chǎng)的比例從2010年的11%增長(zhǎng)至2014年的15%，分子診斷市場(chǎng)增長(zhǎng)率高于IVD整體增長(zhǎng)率[5]。

經(jīng)過20多年的發(fā)展，我國(guó)的分子診斷行業(yè)現(xiàn)已具備產(chǎn)業(yè)規(guī)模發(fā)展條件。目前，從事分子診斷相關(guān)產(chǎn)品研究和開發(fā)的企業(yè)和機(jī)構(gòu)有150多家，其中比較有特色的分子診斷企業(yè)包括博奧生物集團(tuán)有限公司、達(dá)安基因股份有限公司、聯(lián)合基因科技集團(tuán)、華大基因等。

與全球分子診斷市場(chǎng)類似，PCR也是國(guó)內(nèi)分子診斷最成熟的技術(shù)，占據(jù)最大的市場(chǎng)份額（約40%）[5]。基因芯片技術(shù)和微流控芯片二代測(cè)序技術(shù)逐漸走上舞臺(tái)，具有很好的發(fā)展前景。

（三）體外診斷新技術(shù)層出不窮、發(fā)展迅猛

盡管被市場(chǎng)認(rèn)可且相對(duì)成熟的技術(shù)仍以PCR為主，體外診斷領(lǐng)域已產(chǎn)生了一系列新的技術(shù)，作為未來進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化的儲(chǔ)備力量，潛力十足。

1.PCR技術(shù)不斷創(chuàng)新經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展，人們已在常規(guī)PCR的基礎(chǔ)上衍生出了多重PCR(multiplexPCR)、巢式PCR（nestedPCR）、反轉(zhuǎn)錄PCR（reversetranscriptionPCR）和實(shí)時(shí)熒光定量PCR和數(shù)字PCR（digitalPCR）等多種技術(shù)。反轉(zhuǎn)錄PCR使分子診斷不再局限于DNA水平，而可以在核糖核酸（RNA）水平檢測(cè)缺陷基因，對(duì)于一些以RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒等病原體的檢測(cè)更加方便。目前應(yīng)用最廣泛的實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)在核酸擴(kuò)增的同時(shí)加入了特異性熒光探針，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)擴(kuò)增過程，實(shí)現(xiàn)了定量檢測(cè)。

數(shù)字PCR(digitalPCR)是基于單分子PCR方法對(duì)DNA進(jìn)行絕對(duì)定量的工具，借助微流控技術(shù)將大量稀釋后的DNA分散至微反應(yīng)器中，每個(gè)反應(yīng)器的DNA模板數(shù)量少于等于1個(gè)[6]。經(jīng)過PCR后，對(duì)每個(gè)微反應(yīng)孔的熒光信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，有靶序列模板的孔會(huì)發(fā)出熒光，沒有靶序列模板的孔沒有熒光，以此推算原始溶液中待測(cè)核酸的濃度。Quantalife公司（2011年被Bio-rad收購(gòu)）研發(fā)的微滴式數(shù)字PCR儀器，目前已被用于微量病原微生物檢測(cè)、單細(xì)胞基因表達(dá)檢測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域。

2.非核酸類檢測(cè)技術(shù)取得進(jìn)展除了對(duì)核酸的直接檢測(cè)，對(duì)蛋白質(zhì)等非核酸物質(zhì)的檢測(cè)也是分子診斷的重要內(nèi)容之一。蛋白芯片可以極大地提高蛋白檢測(cè)的通量，其基本原理是將蛋白質(zhì)有序地固定于載玻片等固相介質(zhì)上，然后用熒光標(biāo)記的抗體與芯片作用，抗體上的熒光指示對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)及其表達(dá)量，可以實(shí)現(xiàn)高通量的蛋白檢測(cè)。

3.測(cè)序技術(shù)方興未艾

測(cè)序反應(yīng)是可以直接獲得核酸序列的唯一手段，是分子診斷技術(shù)的一項(xiàng)重要分支。1977年Sanger發(fā)明的末端終止法是最為經(jīng)典的第一代測(cè)序技術(shù)，目前仍是獲得核酸序列信息的最常用的方法。200年454LifeSciences公司（已被Roche收購(gòu)）率先推出了基于焦磷酸測(cè)序的高通量基因組測(cè)序系統(tǒng)，開創(chuàng)了第二代測(cè)序的先河。與第一代測(cè)序技術(shù)不同，第二代測(cè)序技術(shù)是邊合成邊測(cè)序：通過DNA片段化后構(gòu)成DNA文庫(kù),文庫(kù)與載體交聯(lián)后擴(kuò)增,在載體上邊合成邊測(cè)序。二代測(cè)序使基因測(cè)序的通量迅速擴(kuò)大，可一次完成對(duì)海量數(shù)據(jù)的檢測(cè)，也稱為深度測(cè)序（deepsequencing）或下一代測(cè)序（nextgenerationsequencing）。經(jīng)過10多年的發(fā)展，二代測(cè)序日趨成熟并開始商業(yè)化，常見的平臺(tái)包括Roche454、IlluminaSolexa、ABISOLID和LifeIonTorrent等，目前Roche454和ABISOLID已經(jīng)逐漸被淘汰。在對(duì)病原微生物進(jìn)行宏基因組鑒定、分析母親血液中胎兒的DNA信息進(jìn)行產(chǎn)前診斷、繪制藥物基因組圖譜指導(dǎo)個(gè)體化用藥等方面已經(jīng)取得了突破。隨著二代測(cè)序逐漸普及而產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，也對(duì)后續(xù)的生物信息學(xué)發(fā)展提出了新的要求。

在第二代測(cè)序不斷完善和廣泛應(yīng)用的同時(shí)，以單分子DNA測(cè)序?yàn)樘卣鞯牡谌鷾y(cè)序技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。2008年，HelicoBioScience公司首先報(bào)道了基于全內(nèi)反射顯微鏡（TIRM)的單分子測(cè)序技術(shù)[7]，現(xiàn)在已經(jīng)成功推出第三代測(cè)序儀PacbioRSⅡ和PacbioSequel。之后又出現(xiàn)了PacificBioSciences公司開發(fā)的單分子實(shí)時(shí)技術(shù)（SMRT）以及OxordNanoporeTechnologies公司的納米孔技術(shù)。這些技術(shù)未來也可能成為分子診斷的生力軍。

4.POCT繼續(xù)發(fā)展

POCT和分子診斷是體外診斷行業(yè)增長(zhǎng)最快的兩個(gè)細(xì)分領(lǐng)域。POCT產(chǎn)品有三個(gè)特點(diǎn)：檢測(cè)時(shí)間短，檢測(cè)空間靈活，檢測(cè)操作者可以是非專業(yè)人員，甚至是被檢對(duì)象本人。POCT平臺(tái)的發(fā)展目標(biāo)是將多步驟的檢測(cè)完全整合到一個(gè)系統(tǒng)，用戶只需要加入樣品，系統(tǒng)就可以全自動(dòng)化地完成剩下所有步驟，實(shí)現(xiàn)“樣品進(jìn)，結(jié)果出”，而POCT產(chǎn)生的終端數(shù)據(jù)通過傳輸?shù)竭_(dá)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可以對(duì)被檢人員提供遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)。

5.分子成像技術(shù)逐漸成熟

目前我們常說的分子診斷是指“體外診斷”，即從待測(cè)者身上采取樣本后在體外進(jìn)行檢測(cè)。近年來醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展使“體內(nèi)”分子診斷成為可能，即體內(nèi)分子成像。分子成像可以使細(xì)胞功能可視化，并且能在生物活體內(nèi)部無創(chuàng)地跟蹤分子過程，對(duì)于許多疾病特別是對(duì)腫瘤的早期診斷、分型、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、預(yù)后評(píng)估具有重要意義。分子成像的關(guān)鍵在于分子探針技術(shù)、系統(tǒng)測(cè)量技術(shù)及數(shù)據(jù)分析與處理三個(gè)方面[8]，而多模態(tài)分子成像是未來的發(fā)展方向。Su等[9]利用親和體修飾銅(64Cu)標(biāo)記的異質(zhì)納米復(fù)相結(jié)構(gòu)材料金–鐵氧化物靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），借助正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PER）、磁共振成像（MRI）、光學(xué)三模態(tài)成像從不同層面對(duì)EGFR進(jìn)行可視化研究，可以更敏感地檢測(cè)EGFR的表達(dá)。雖然分子成像在一些癌癥的診療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的研究成果，但是其臨床應(yīng)用大多以失敗告終，這與癌癥的高異質(zhì)性、復(fù)雜的微環(huán)境、特殊的解剖學(xué)特點(diǎn)等有關(guān)。因此，分子影像學(xué)的廣泛應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)。

（四）國(guó)家政策支持及市場(chǎng)環(huán)境

近些年來，我國(guó)的基因組學(xué)的相關(guān)產(chǎn)業(yè)監(jiān)管環(huán)境經(jīng)歷了變化寬松放任期（2014年前）—停止期（2014年2月）—部分放行期（2014年6月至年底）—鼓勵(lì)發(fā)展期（2015年至今）。

體外診斷是“十三五規(guī)劃”的重要發(fā)展領(lǐng)域，監(jiān)管部門對(duì)行業(yè)整體呈現(xiàn)逐步放開和支持的態(tài)度，這給體外診斷行業(yè)帶來了難得的發(fā)展機(jī)遇。

隨著醫(yī)保控費(fèi)的壓力增大，醫(yī)院收入來源將從藥品逐漸向醫(yī)療服務(wù)轉(zhuǎn)移，體外診斷包括分子診斷的行業(yè)地位將逐步提升[5]。同時(shí)，2016年1月5日國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于實(shí)施全面兩孩政策改革完善計(jì)劃生育服務(wù)管理的決定》，二胎政策落地，僅無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）領(lǐng)域，每年新增的篩查量預(yù)計(jì)就將帶來7億元的市場(chǎng)收入[5]。另外，隨著我國(guó)醫(yī)療改革的深入，居民健康意識(shí)日益增強(qiáng)，也給分子診斷市場(chǎng)帶來機(jī)遇。

（五）分子診斷細(xì)分市場(chǎng)分析

根據(jù)其成熟度和市場(chǎng)接受度，分子診斷技術(shù)主要應(yīng)用于四個(gè)方面：感染性疾病、遺傳病、腫瘤和藥物基因組學(xué)檢測(cè)[10]。

目前應(yīng)用最廣泛的分子診斷仍集中在感染性疾病的快速、準(zhǔn)確診斷，最常見的分子診斷項(xiàng)目仍然是細(xì)菌或病毒感染性疾病檢測(cè)。然而技術(shù)的革新和市場(chǎng)的發(fā)展使分子診斷技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域拓寬至疾病易感性檢測(cè)、腫瘤早期診斷、腫瘤個(gè)性化治療和預(yù)后評(píng)估、藥物基因組學(xué)檢測(cè)、出生缺陷檢測(cè)和司法鑒定等領(lǐng)域。市場(chǎng)容量的急劇擴(kuò)增使得分子診斷市場(chǎng)平均每年的收入增長(zhǎng)超過30%，某些新興領(lǐng)域增幅更大，甚至可超過80%。分子診斷的消費(fèi)者包括個(gè)體終端用戶、醫(yī)院、獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室、體檢中心等，分子診斷技術(shù)主要分為核酸擴(kuò)增技術(shù)、原位雜交技術(shù)、基因芯片及二代高通量基因測(cè)序四大類。定量PCR是應(yīng)用最廣泛的分子診斷技術(shù)，占據(jù)最大的市場(chǎng)份額。基因芯片和微流控芯片二代測(cè)序正在高速發(fā)展并不斷占據(jù)市場(chǎng)份額。我國(guó)的生物芯片雖然起步比國(guó)外晚，但卻是世界上批準(zhǔn)生物芯片進(jìn)入臨床最早和最多的國(guó)家。

（六）我國(guó)生物芯片行業(yè)分析

根據(jù)預(yù)測(cè)，全球生物芯片市場(chǎng)在2015年已達(dá)76.3億美元，并將在2016―2020年保持18.4%的年均復(fù)合增長(zhǎng)率，于2020年達(dá)到177.5億美元的高位[11]。2008年中國(guó)生物芯片市場(chǎng)規(guī)模超越行業(yè)預(yù)期達(dá)到1億美元，預(yù)計(jì)到2020年將達(dá)到9億美元的規(guī)模[12]。與分子診斷總體形勢(shì)一致，北美地區(qū)也是生物芯片最大的細(xì)分市場(chǎng)，而亞太地區(qū)已經(jīng)成為增長(zhǎng)最快的細(xì)分市場(chǎng)。

我國(guó)生物芯片行業(yè)發(fā)展迅猛。科學(xué)技術(shù)部頒布的《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》中明確提出：研發(fā)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)且具有市場(chǎng)前景的臨床檢測(cè)及衛(wèi)生防疫用基因芯片、蛋白芯片及芯片實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品。2011年，衛(wèi)生部宣布將基因芯片診斷技術(shù)的管理類別由第三類醫(yī)療技術(shù)調(diào)整為第二類，確認(rèn)了其靈敏性和準(zhǔn)確性較高、檢測(cè)快速簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，從而大大提高了其在臨床上推廣應(yīng)用的速度。

我國(guó)擁有相關(guān)生物芯片產(chǎn)品的企業(yè)中，達(dá)安基因股份有限公司為上市公司，市值180億元左右；未上市的企業(yè)中，博奧生物集團(tuán)估值達(dá)200億元，不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他生物芯片相關(guān)企業(yè)，在整個(gè)基因檢測(cè)行業(yè)中也居于首位。緊隨其后的有華大基因（市場(chǎng)估值170億元），貝瑞和康生物技術(shù)股份有限公司（市場(chǎng)估值100億元）等[13]。

自1998年以來，我國(guó)高等院校、企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)等單位和少數(shù)外國(guó)機(jī)構(gòu)在生物芯片領(lǐng)域共申請(qǐng)發(fā)明專利2300余項(xiàng)，經(jīng)歷了1998—2001年的起步期，2002—2008年的徘徊期和2009年之后的快速增長(zhǎng)期。可見我國(guó)生物芯片行業(yè)現(xiàn)已具有較高的技術(shù)專業(yè)水平，同時(shí)也具有持續(xù)創(chuàng)新的動(dòng)力。

截至2016年12月初，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證書中，尚在有效期內(nèi)的生物芯片產(chǎn)品類證書有72個(gè)，相比2008年底的不足20個(gè)有了較大增長(zhǎng)。在注冊(cè)產(chǎn)品總量提升的同時(shí)，以2012―2013年為分水嶺，試劑類產(chǎn)品的數(shù)量超過了儀器產(chǎn)品的數(shù)量（見圖2）。在體外診斷市場(chǎng)的成熟領(lǐng)域如免疫診斷、生化分析等細(xì)分市場(chǎng)，往往一臺(tái)儀器上可以配套使用十幾種乃至數(shù)十種試劑產(chǎn)品；因此生物芯片試劑類產(chǎn)品數(shù)量超過儀器產(chǎn)品的數(shù)量這一轉(zhuǎn)折標(biāo)志著生物芯片技術(shù)在臨床診斷市場(chǎng)上已經(jīng)進(jìn)入快速增長(zhǎng)、發(fā)育成熟的階段。

生物芯片產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的各個(gè)細(xì)分市場(chǎng)都在蓬勃發(fā)展。在微陣列芯片和微流控芯片兩大平臺(tái)技術(shù)的支持下，全自動(dòng)的流程配套使得生物芯片技術(shù)對(duì)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化及臨床應(yīng)用越來越友好。染色體異常檢測(cè)、先天性基因缺陷篩查、病原體鑒別診斷等芯片引領(lǐng)著臨床檢測(cè)細(xì)分市場(chǎng)的發(fā)展；在腫瘤早期診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)和個(gè)體化用藥等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中生物芯片技術(shù)的應(yīng)用方興未艾。個(gè)體遺傳檢測(cè)有望將生物芯片應(yīng)用市場(chǎng)擴(kuò)展到“上醫(yī)治未病”的領(lǐng)域。在新藥研發(fā)方面，蛋白微陣列芯片的高內(nèi)涵篩選驗(yàn)證技術(shù)為抗體藥物的高速增長(zhǎng)提供了支持，基于微流控芯片的器官芯片為新藥研發(fā)實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化”奠定了基礎(chǔ)。在“民以食為天”的食品衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)生物技術(shù)等關(guān)系國(guó)計(jì)民生的基礎(chǔ)性行業(yè)，生物芯片技術(shù)的應(yīng)用也在逐步推廣。

圖2 2009-2015年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的生物芯片類體外診斷產(chǎn)品

三、分子診斷產(chǎn)業(yè)存在的問題與挑戰(zhàn)

（一）我國(guó)分子診斷的市場(chǎng)增長(zhǎng)速度很快，跨國(guó)公司對(duì)中國(guó)市場(chǎng)趨之若鶩，外資企業(yè)正在贏取先發(fā)優(yōu)勢(shì)

在我國(guó)這樣的新興市場(chǎng)上，分子診斷市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)令投資者趨之若鶩，大批外資企業(yè)紛紛進(jìn)入。2012年1月17日，LifeTechnologies公司和達(dá)安基因股份有限公司簽訂合作協(xié)議，在我國(guó)成立體外診斷技術(shù)合資企業(yè)——Life–達(dá)安診斷，致力于推動(dòng)遺傳性疾病、癌癥和傳染性疾病的體外診斷分析[14]。同時(shí)羅氏公司、美國(guó)伯樂公司、凱杰生物技術(shù)有限公司、Illumina、PacificBio等國(guó)外企業(yè)紛紛以各種方式滲入和參與中國(guó)分子診斷市場(chǎng)，贏取先發(fā)優(yōu)勢(shì)，對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的分子診斷企業(yè)的發(fā)展造成了嚴(yán)重沖擊。面對(duì)外資頻頻布局國(guó)內(nèi)分子診斷市場(chǎng)的緊迫形勢(shì)，我國(guó)必須盡快進(jìn)行戰(zhàn)略研究和布局。

（二）分子診斷的發(fā)展易受監(jiān)管制度的制約，在摸索中逐步發(fā)展

分子診斷市場(chǎng)的監(jiān)管力度遠(yuǎn)高于其他細(xì)分市場(chǎng)，絕大部分產(chǎn)品屬于三類產(chǎn)品，各細(xì)分領(lǐng)域的增長(zhǎng)空間受政策影響較大，比如2010年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的有關(guān)血站的核酸篩查試點(diǎn)及推廣工作，2014年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局與國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)辦公廳緊急叫停基因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)上的使用等。但整體趨勢(shì)是監(jiān)管保守，逐步放開，國(guó)家持積極態(tài)度推動(dòng)。因此分子診斷細(xì)分領(lǐng)域的龍頭公司，由于其產(chǎn)品成熟，渠道完善，具有技術(shù)和數(shù)據(jù)儲(chǔ)備，將會(huì)是未來最大的受益者。

（三）面對(duì)臨床上基因檢測(cè)技術(shù)越來越多的應(yīng)用，如何解讀給出臨床指導(dǎo)意見成為醫(yī)務(wù)工作者的巨大挑戰(zhàn)

基于可靠的測(cè)序平臺(tái)，通過優(yōu)化測(cè)序方法和生物信息分析方法，我們能夠在實(shí)驗(yàn)室輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)人類全外顯子、甚至全基因組的測(cè)序，獲得海量的遺傳信息。然而，如何解讀這些復(fù)雜信息，給出合理的臨床指導(dǎo)意見將成為醫(yī)務(wù)工作者下一步所面對(duì)的巨大挑戰(zhàn)。

（四）產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策環(huán)境需進(jìn)一步加強(qiáng)和改革

在我國(guó)，體外診斷產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展離不開國(guó)家政策的支持。2006年3月，國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)發(fā)布了“高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”，首次將診斷試劑立為專項(xiàng)。2010年10月，《國(guó)務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》頒布，進(jìn)一步提出要大力推動(dòng)診斷試劑和診斷儀器的研發(fā)[15]。目前需要加強(qiáng)和改革的是：①我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的方向還有待明確、細(xì)化，政府招標(biāo)采購(gòu)制度需要進(jìn)一步完善[15]；②社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)及商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)能否承擔(dān)分子診斷的費(fèi)用，在很大程度上影響著分子診斷產(chǎn)品的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)鏈的拓展。當(dāng)前的報(bào)銷政策仍局限在疾病的常規(guī)診斷上，對(duì)于絕大部分的分子診斷創(chuàng)新產(chǎn)品并不支持，不利于分子診斷產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展[16]。

（五）產(chǎn)業(yè)發(fā)展自身面臨的挑戰(zhàn)

目前，我國(guó)本土的體外診斷企業(yè)規(guī)模普遍比較小，年銷售額超過或接近10億元的屈指可數(shù)，銷售額超過1億元的不超過10家，未來應(yīng)重視產(chǎn)業(yè)集群化的發(fā)展模式[14]。另外，企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)還有待提高，中國(guó)真正在產(chǎn)業(yè)上游擁有的基礎(chǔ)專利很少。

（六）分子診斷產(chǎn)業(yè)主要的市場(chǎng)挑戰(zhàn)

產(chǎn)業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)：未來，國(guó)家可能還會(huì)對(duì)分子診斷的相關(guān)政策進(jìn)行調(diào)整，隨之對(duì)整個(gè)行業(yè)造成影響。

醫(yī)保政策的影響：分子診斷市場(chǎng)的拓展和新產(chǎn)品的推出很大程度上受醫(yī)保及商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)支持程度的影響。目前的醫(yī)療保險(xiǎn)更多地是支持已發(fā)生疾病的治療，而對(duì)疾病的早期診斷和預(yù)測(cè)缺乏支持，因而限制了分子診斷產(chǎn)品的推廣[16]。

產(chǎn)品或技術(shù)被淘汰的風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)前基因芯片、微流控芯片測(cè)序等技術(shù)是實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)的潛在競(jìng)爭(zhēng)技術(shù)，可能在將來取代現(xiàn)有技術(shù)[16]。

新產(chǎn)品和技術(shù)開發(fā)方面的風(fēng)險(xiǎn)：分子診斷行業(yè)的特點(diǎn)是高風(fēng)險(xiǎn)、高產(chǎn)出，對(duì)企業(yè)的研發(fā)能力要求較高，如果本土公司的研發(fā)能力不能滿足市場(chǎng)需求，就會(huì)面臨新產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不足，難以抵擋國(guó)外企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)而被市場(chǎng)淘汰的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

分子診斷行業(yè)的門檻之一是特定知識(shí)產(chǎn)權(quán)和非專利技術(shù)，而我國(guó)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度不夠，因此，企業(yè)需要承擔(dān)掌握核心技術(shù)的人才流失及核心技術(shù)泄密的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

（七）國(guó)家監(jiān)管問題

國(guó)家對(duì)部分產(chǎn)品，尤其是對(duì)診斷試劑產(chǎn)品和第三方服務(wù)的過度監(jiān)管，會(huì)給供需雙方帶來很多問題，形成瓶頸。

四、對(duì)策建議

（一）國(guó)家應(yīng)對(duì)行業(yè)進(jìn)行統(tǒng)一宏觀布局，成立國(guó)家分子診斷示范中心

（1）通過頂層設(shè)計(jì)制定創(chuàng)新型分子診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃及研發(fā)戰(zhàn)略。

（2）針對(duì)創(chuàng)新型分子診斷產(chǎn)品和服務(wù)，制定新的物價(jià)審批、醫(yī)保社保和政府采購(gòu)政策。

（二）鼓勵(lì)并購(gòu)合作形成完備的產(chǎn)業(yè)鏈

從分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈分析，目前國(guó)內(nèi)提供試劑盒和儀器產(chǎn)品以及提供分子診斷檢測(cè)服務(wù)的公司很多，而原材料和高端儀器的研發(fā)和生產(chǎn)的公司較少。不同產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)的公司可采取差異化發(fā)展策略[17]。

上游的試劑供應(yīng)商和中游的儀器產(chǎn)品供應(yīng)商可以注重產(chǎn)品布局，提升企業(yè)自身的研發(fā)能力；渠道型公司可整合渠道，同時(shí)向下游服務(wù)延伸；下游的獨(dú)立診斷實(shí)驗(yàn)室可考慮增加特檢項(xiàng)目所占比例，并加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作[17]。此外，企業(yè)應(yīng)考慮拓寬服務(wù)領(lǐng)域至檢測(cè)數(shù)據(jù)分析等，目前有能力提供并布局?jǐn)?shù)據(jù)分析服務(wù)的企業(yè)相對(duì)較少，因此先發(fā)者將占據(jù)優(yōu)勢(shì)。 

（三）完善國(guó)家分子診斷相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策

1.培養(yǎng)創(chuàng)新型領(lǐng)軍企業(yè)在資源有限的情況下，應(yīng)集中資源，重點(diǎn)扶持2~4家可以與外資企業(yè)抗衡的領(lǐng)軍企業(yè)，充分發(fā)揮領(lǐng)軍企業(yè)的帶頭作用，樹立行業(yè)典范。

2.優(yōu)化資源配置充分發(fā)揮國(guó)家基因檢測(cè)應(yīng)用示范中心的作用。

鼓勵(lì)發(fā)展新型產(chǎn)業(yè)組織，其特點(diǎn)是依托于相關(guān)的科研院所，以市場(chǎng)為導(dǎo)向、以企業(yè)為主體。支持建立可以開展橫向合作、互為支撐、技術(shù)裝備可實(shí)現(xiàn)共享的產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟。鼓勵(lì)建立第三方獨(dú)立檢測(cè)中心等公共服務(wù)平臺(tái)。對(duì)單分子測(cè)序、數(shù)字PCR、循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、microRNA檢測(cè)等新興領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)支持。

3.提供金融政策支持對(duì)分子診斷技術(shù)的開發(fā)、產(chǎn)品研制和應(yīng)用推廣，建立積極和良性的前、中、后期投資機(jī)制，成立產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)基金，給予相關(guān)研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)一定的貸款免息政策，大力支持知識(shí)產(chǎn)權(quán)抵押、入股等，充分體現(xiàn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的價(jià)值。

4.為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新分子診斷產(chǎn)品提供市場(chǎng)通道為更好地幫助國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新分子診斷產(chǎn)品克服在市場(chǎng)推廣環(huán)節(jié)存在的障礙，一是修訂招標(biāo)評(píng)分表，弱化創(chuàng)新產(chǎn)品的市場(chǎng)占有率、用戶反饋、產(chǎn)品可靠性等評(píng)分指標(biāo)，并直接給予創(chuàng)新產(chǎn)品適當(dāng)?shù)募臃郑欢轻槍?duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新設(shè)備可能承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)問題，建議政府給予特殊政策，如在采購(gòu)、使用醫(yī)保中鼓勵(lì)采用國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品，支持各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購(gòu)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品。

5.提升監(jiān)管水平迅速擴(kuò)大和加強(qiáng)產(chǎn)品評(píng)審和監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)，提高評(píng)審和監(jiān)管水平，加快創(chuàng)新產(chǎn)品的審批程序。

（四）重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度及戰(zhàn)略

（1）將專利保護(hù)與對(duì)外貿(mào)易政策相聯(lián)系，將專利保護(hù)作為貿(mào)易談判的非關(guān)稅障礙的重要一環(huán)。

（2）通過立法，在一些尚未受到法律保護(hù)的高技術(shù)領(lǐng)域設(shè)立專利保護(hù)等。

（五）加快建立嚴(yán)格有效的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)手段與嚴(yán)格的審查管理制度

（1）建議在國(guó)家層面創(chuàng)建一批國(guó)際認(rèn)可的具備可以對(duì)分子診斷產(chǎn)品進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)、通用安全要求測(cè)評(píng)和認(rèn)證資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室或機(jī)構(gòu)，建立嚴(yán)格的審查管理機(jī)制。

（2）加強(qiáng)對(duì)審查人員和審查專家的培訓(xùn)，迅速提高審查人員和審查專家的素質(zhì)和業(yè)務(wù)水平。

（3）建議從國(guó)家層面鼓勵(lì)第三方分子診斷臨床咨詢機(jī)構(gòu)的建立。

【作者】清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心謝蘭，劉冉，馮娟，邢婉麗，程京

【來源】中國(guó)工程科學(xué)（2017年第19卷第2期）

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