在過去的20年中，用聚合物顆粒（poly(lactic-co-glycolic acid)  (PLGA)）進行藥物包封是常見的做法。然而，到目前為止，通常用于產生這種顆粒的方法是無效和浪費的。常規的批量方法在每批中產生具有寬范圍直徑的顆粒和珠粒，這意味著珠粒的特定性質可在整個樣品中顯著變化。相比之下，微流體技術能夠在單個步驟中生產高度單分散的顆粒，從而提高了規格珠粒尺寸的產量。 

處理

通常，制備PLGA微粒的方法包括將有機液相（含有溶解的PLGA）乳化在水性連續相（含有乳液穩定劑）中。結果是水包油乳液。然后將該乳液干燥以形成單分散PLGA微粒。該過程可以容易地轉移到連續流動液滴微流體。具有3D孔流聚焦接頭的微流體芯片可用于為二氯甲烷（DCM）溶液中的PLGA創建各種液滴尺寸。可通過調節微流體連接的大小以及液滴相和連續水相流體的相對流速來控制液滴尺寸，如圖1所示。

圖1 - Aqua-Phase中不同大小的PLGA / DCM液滴的圖像

白云石獨特的3D孔隙結是這些微流體芯片的核心特征。3D孔是通道中的開口：從孔中出現的液滴不接觸玻璃通道壁的任何部分。這有助于使芯片具有較長的使用壽命，并且在使用粘性聚合物（如PLGA）時可以輕松清潔。

蒸發

一旦PLGA溶液乳化，溶劑（DCM）將從液滴中擴散出并進入連續相并蒸發。這導致液滴收縮并硬化成PLGA珠粒（圖2）。

圖2 - 溶劑從液滴蒸發形成PLGA珠粒的過程

在生產運行期間，通過使用高速顯微鏡或片外成像微流體芯片，通過從收集瓶中取出出口管并將樣品收集到載玻片或蓋玻片上，可以在芯片上檢查產生的液滴。溶劑蒸發將快速發生，導致液滴收縮和PLGA濃度增加，直至最終所有DCM蒸發，留下PLGA微粒。

圖3 - 顯示DCM從液滴通過連續相進入大氣的傳輸路線的代表性圖表

聚合物液滴沉淀在玻璃蓋玻片上的水連續相液滴的底部。蒸發過程間接發生，因為DCM必須首先溶解到水相中，然后從水 - 空氣界面蒸發。DCM在水中的溶解度差（~2.5％）意味著該過程是逐漸的，在收集的樣品邊緣附近發生得更快，其中DCM在液滴和水 - 空氣界面之間擴散的距離較短，導致DCM的局部濃度較低。以設定的間隔拍攝的圖像顯示了此過程的實際效果，如下面的圖4所示。

請注意，雖然液滴以不同的速率收縮（取決于它們在較大的連續相液滴中的位置），但最終的珠子是單分散的，因為它們是由最初單分散的液滴形成的。

圖4-相隔30秒的圖像序列，證明從聚合物液滴中除去溶劑導致聚合物珠粒的形成

當制備較小的顆粒時，最終顆粒的體積可以大于起始PLGA含量所預測的體積。這是因為由于較高的表面積與體積比導致的溶劑萃取速率增加，顆粒的孔隙率增加。可以通過改變起始液滴尺寸和使用的PLGA濃度來優化最終粒度。使用該近似法，理論上干燥含有5％PLGA溶液的100μm液滴以形成37μm珠子，并且含有0.5％PLGA的60μm液滴將產生10μm珠子。

DCM萃取完成所需的時間取決于干燥過程的細節，收集的材料體積和液滴中PLGA的濃度。在上述實施例中，在蓋玻片上收集PLGA液滴，DCM提取完成5-20分鐘。在小R＆D體積（500 mg-5 g PLGA）的情況下，溶劑萃取通常在環境條件下在10-15小時內完成。大規模生產PLGA珠粒需要專門的溶劑萃取器。這些可以采用相對簡單的間歇式反應器或高度專業化的連續流動提取設備的形式。

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